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    公开号:WO1991007412A1
    申请号:PCT/JP1990/001483
    申请日:1990-11-15
    公开日:1991-05-30
    发明作者:Masahiro Kise；Masahiko Kitano；Masakuni Ozaki；Yoshifumi Tomii；Jun Segawa
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D513-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] キノ リ ンカルボン酸誘導体 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 抗菌作用を有し、 各種感染症の治療剤として 有用な新規キノ リ ンカルボン酸誘導体に関する。
    [0004] 更に詳しく は、 本発明は次の一般式 〔 I〕 で表されるキ ノ リ ンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩 に闋する。
    [0005] 式中、 R 1 、 R 2 は、 氷素又はアルキルを表す。
    [0006] R 3 は、 永素、 アルキル又はァシルを表す。 R * は、 ァ ルキルを表す。
    [0007] 脊 景 技 術
    [0008] 現在、 細菌による感染症の治療剤としての合成抗菌剤と しては、 ナリ ジキシ酸、 ピロ ミ ド酸、 ビぺミ ド酸、 エノキ サシン （AT-2266)、 オフロキサシン（DL- 8280) 等が広く用 いられている。 しかし、 これらは近年増加しつつあり しか も難治性疾患であるメチシリ ン耐性ブドウ球菌 （MRSA) に よる感染症の治療に対しては満足すべきものではない。 こ の間超を胖沃する めに各種化合物が合成され特許出願が なされている。 チアゼトキノ リ ンカルボン酸銹導体に関し ては、 特開昭 63— 107990号公報に開示されている。
    [0009] この出願明細耆中その特許請求の範囲の記載によれば本 発明化合物を表示することとなるとも考えられるが、 当該 明細誉のいずこにも 8位がアルキルであるチアゼトキノ I) ンカルボン酸誘導体の具体的開示はない。
    [0010] 発 明 の 開 示
    [0011] 本発明者らは、 メチシリ ン耐性ブドウ球菌に有効な薬物 を見出すべく種々の化合物を合成し、 研究を続行する過程 で、 優れた薬理作用を有し、 かつ毒性の.低い化合物群に到 達し本発明を完成するに到った。
    [0012] 従って、 本発明の目的は、 メチシリ ン耐性ブドウ球菌に 有効な優れた新たな合成抗菌剤を開発しようとする点にあ 本発明化合物は、 文献未記載の新規化合物であり、 その 化学構造上の特徴は、
    [0013] ① 2-メルカプトキノ ン骨格の窒素原子と硫黄原子の間で 形成する璲がチアゼチジン璲であること、
    [0014] ②ヰノ リ ン骨格の 8位が了ルキルで、 7位がピぺラジンで 置換されていること、
    [0015] の 2点にある。
    [0016] 一般式 〔 I〕 において R 1 、 R 2 、 R 3 、 R * で示され るアルキルとしては、 直鎖状又は分枝妆の炭素数 1〜 4の 低級アルキルが好ましく、.例えば、 メチル、 ェチル、 n-プ 口 ピル、 イ ソプロ ピル、 n-ブチル、 イ ソブチル、 sec-ブチ ル、 tert-ブチル等を挙げることができる。
    [0017] R 3 で示されるァシルとしては、 炭素数 1〜 4の低級ァ シルが好ましく、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ブ D ピオ ニル、 プチ リ ル等を挙げることができる。
    [0018] 本発明に含まれる化合物 〔 I 〕 の塩としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化永素酸、 臭化氷素酸等 の鉱酸の塩、 ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 ク ェ ン酸、 フマ ール酸、 マ レイ ン酸、 コハク酸、 メ タ ンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 ト ルエンスルホ ン酸、 ナフタ レンスルホ ン酸、 カ ンフ ァ ースルホ ン酸等の有機酸 の塩、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金 属又はアル力 リ土類金属の塩等を挙げることができる。
    [0019] 本発明化合物は、 例えば、 次の方法により製造すること ができる。
    [0020] A法
    [0021] R7 式中、 R R4は前記と同じ。 Ϊ 、 Z は同一又は異なるハ □ゲン、 R7は低級アルキル又は保護基、 R8は了ルキルを表 す。
    [0022] B法 〔E〕
    [0023] ZCH2R
    [0024]
    [0025] -> CI a) 式中、 R R4、 R7、 R8、 Y 、 Z は A法と同じ,
    [0026] C法
    [0027] 式中、 R R4、 R R8、 は A法と同じ
    [0028] D法
    [0029]
    [0030] 式中、 IT、 R4、 R7は前記と同じ 上記から明らかなように、 本発明化合物は、 大別すると 二つのルー トによって製造することができる。
    [0031] 即ち、 一つは 7位がビペラジンで g換されたキノ リ ンカ ルボン酸を出発原料としてチアゼチジン環を形成する方法 ( A、 B法） 、 一つはチアゼチジン環を形成した後、 7位 にビペラジンを導入する方法 （C：、 D法） である。 以下に 個々の製法について詳細に述べる。
    [0032] A法 ： 〔 Π〕 とジハロゲン化物 （例、 ヨウ化メチレン、 臭 化工チ リデン等） を反応に不活性な溶媒中で脱酸剤 （例、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ ェチルァミ ン等） の 存在下、 通常 0〜 120 で反応させ、 璲化して 〔 I a〕 を 製造する。
    [0033] 溶媒としては、 例えば、. N, N-ジメチルホルムアミ ド、
    [0034] N, N-ジメチル了セタ ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 スルホ ラン等の非プロ ト ン性溶媒が好ましい。 ジハロゲン化物及 び脱酸剤の使用量は、 〔 E〕 1モルに対して当モル以上、 好ましく は、 1. 1〜 2. 5モルがよい。 反応を促進するため に、 0. 01 〜 3. 0モル当量のョゥ化ナト リ ゥ厶又はヨウ化 力 リ ゥムを加えて反応を行ってもよい。
    [0035] B法 ： 〔Π〕 とハロゲン化物（ ZCH S-Rリを Α法と同様の反 応溶媒、 脱酸剤を用いて、 通常 0〜80¾で反応させ、 〔IV〕 を製造する。
    [0036] 続いて 〔IV〕 を不活性な溶媒 （例、 クロ口ホルム、 ジク ロルメタ ン、 四塩化炭素のようなハ πゲン化炭化水素系溶 媒） 中でハロゲン化剤 （例、 N-ブロムコハク酸ィ ミ ド、 N - クロルコハク酸ィ ミ ド等） でハロゲン化して 〔V〕 を製造 する。 〔V〕 を A法と同様の反応溶媒、 脱酸剤を用いて、 通常 0〜80でで環化することにより 〔 I a〕 を製造するこ とができる。
    [0037] C法 ： 〔W〕 にピペラジンを綰合させることで 〔 I a〕 を 製造することができる。 本反応は、 反応に不活性な溶媒 (例、 N， N -ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセタ ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラ ン、 了セ トニ ト リル 等の非プ トン性溶媒） 中、 好ましく は、 脱酸剤 （例、 炭 酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 永素力 リ ウム、 ト リェチルアミ ン等） の存在下、 通常 0〜 80で、 例えば、 4G〜60 t:でビペラジンを反応させる。 ビぺ ラジンの使用量は、 〔VI〕 1 モルに対して、 1. 5〜 2. 5モ ルである。
    [0038] D法 ： 〔VI〕 を酸 （例、 濃硫酸、 発煙硫酸、 ポ リ リ ン酸又 はこれらの混合物等） で加永分解して 〔¥〕 を製造する。 本反応は過剰 （ 1〜30倍重量、 好ましく は 5〜： 10倍重量） の酸を溶媒として、 通常 0〜60 :で行う。 本加水分解反応 は、 20〜30倍量 （好ましく は 5〜10倍量） の 1〜 5 %氷酸 化力 リ ゥム又は水酸化ナ ト リ ゥムの舍永アルコール （メタ ノ ール、 エタノ ール、 プ πパノ ール、 ブタノ ール等） 中で、 通常、 室温〜 60 :で行うこともできる。
    [0039] 次に 〔 〕 とビペラジンを C法と同様の溶媒中で反応さ せて 〔 I b〕 を製造する。 反応は通常 0〜 60でで行われる が、 0 t〜室温が好ましい。 更に、 その他の方法として、 一般式 〔观〕 の化合物より、 次の反応柽路でも製造することができる。
    [0040]
    [0041] 式中、 R R4、 R7、 R8は A法と同じ。
    [0042] 即ち 〔H〕 とジハロゲン化物を脱酸剤 （例、 炭酸力 リ ゥ ム等） の存在下、 不活性溶媒 （例、 Ν, Ν-ジメチルホルム了 ミ ド等） 中で反応させる。 次いで 〔Κ〕 を閉環し 〔 I a〕 を製造する。 本閉環反応は自体公知の方法により行うこと ができる。 例えば、 加熱による方法、 ォキシ塩化リ ン、 五 塩化リ ン、 三塩化リ ン、 チォユルク π リ ド、 発煙硫酸、 濃 硫酸、 ポ ！） リ ン酸、 ポ リ 'J ン酸エステル等の酸性物質を用 いる方法等を挙げることができる。 例えば、 酸性物質を用 いる場合、 〔K〕 1モルに対して 1 モル〜大過剰量、 好ま しく は 20〜30モルの酸性物質を用い、 通常 0〜 100で好ま しく は 0〜60 で行う。
    [0043] かく して得られる 〔 I〕 が保護基を有する場合には、 必 要に応じて公知の方法によりその保護基を脱雜することが できる。
    [0044] -無置换钵ょり自体公知の方法で窒素原子にアルキルを 導入することによってァルキルビペラジン化合物を製造す ることもできる。
    [0045] 例えば、 適当なアルキル化剤 （例、 アルキルハラィ ド等） を反応させる方法、 N -ァシル化した後に還元して N-アルキ ル体とする方法、 アルキルアルデヒ ドと還元剤を作用させ る方法等を用いることができる。
    [0046] 以上の方法によって製造した化合物がエステル （R 2 が アルキル） である場合は、 所望により加永分解してカルボ ン酸 （R a が氷素） に変換することができる。 本加永分解 反応は大過剰の酸 （例、 硫酸、 発煙硫酸、 塩酸、 臭化水素 酸、 臭化永素酸/酌酸、 ク口ルスルホン酸、 ポリ リ ン酸等） 好ましく は 10〜20倍量の酸を溶媒として、 室温〜 110でで 行う。 又は 2〜30倍量 （好ましく は 5〜10倍量） の 1 ~ 5 %氷酸化力 り ゥム又は氷酸化ナ ト リ ゥムの舍氷アルコール 〔メタノ ール、 エタノ ール、 プロパノ ール、 ブタノ ール
    [0047] (好ましく は tert-ブタノ ール） 〕 溶液中、 室温〜 60 tで 攙拌することによっても加水分解することができる。
    [0048] また、 エステルを 10〜 100倍量の所望するエステルに対 応するアルコール中で、 触媒量の濃硫酸の存在下 60〜 150 で、 好ましく は 100〜 llO tで加熱攪拌することにより所 望のヱステル体に変換することができる。
    [0049] また、 カルボン酸 （R 2 が永素） の場合は、 必要により エステル化してエステル （R 2 がアルキル） に変換するこ とができる。 本エステル化反応は、 それ自体公知のエステ ル化、 例えば、 塩化チォニルとアルコール、 アルコールと 縮合剤 （例、 ジシク カルボジィ ミ ド） 、 又はアルキルハ ライ ドとアルコ ラー ト等により行うことができる。 また、 カルボン酸の場合は、 自体公知の方法により薬理上許容さ れる塩の形 （例、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム） にして用いるこ ともできる。
    [0050] 原料化合物 〔 Π〕 は、 後記する参考例と同様の方法によ つて製造することができる。
    [0051] かく して生成される目的化合物 〔 I〕 は、 自体公知の手 段、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 クロマ トグラフィ 一等により単雜精製する ことができる。
    [0052] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物 はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担 体中に、 例えば 0. 1 〜 99. 5%、 好ましく は 0. 5%〜90% 舍有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される。 担体としては、 面形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡 剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医 薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本 発明医薬組成物は、 柽ロ投与、 組織内投与、 局所投与 （柽 皮投与等） 又は柽直腸的に投与することができる。 これら の投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 例えば、 柽ロ投与が特に好ましい。
    [0053] 感染症治療剤としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の 状態、 投与柽路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調製 することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有 効成分量として、 1 日あたり、 50〜： LOOOmg /ヒ トの範囲が、 好ましく は、 100mg〜 300mg/ヒ トの範西が一般的である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ J¾ 上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 3回に分 割して投与することが望ましい。
    [0054] (以下次頁）
    [0055] [実施例]
    [0056] 1下に本発明化合物の製造に闋する参考例、 実施例、 及 び本発明化合物の試験例を掲げて、 本発明を更に詳しく説 明する。
    [0057] 参考例
    [0058] (1) 2， 4-ジブ nモー 5-フルォロ トルエ ン
    [0059] m-フルォロ トルエン 201g に還元鉄 40gを加え、 臭袠 589g を 20〜25tで滴下 （約 30分間） し、 更に 30分簡攙拌後、 チ ォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液で洗铮しク口 σホルムで抽出する。 面型物は濾過して除く。 有機層を飽和炭酸永素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩氷で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を滅圧留去する。 狨圧蒸留により精製する。
    [0060] 収量 453g (92.6%) 。 沸点 105で (lOnnnHg) 。
    [0061] - NMR δ (CDCl3)ppro;
    [0062] 2.29 (3H, s)， 6.89 (1H, d, J=9Hz),
    [0063] 7.56 (1H, d, J=7Hz)
    [0064] (2) 2, 4-ジブ口モー 5-フルォ D — 3-二 ト ロ トルエン
    [0065] 2, 4-ジブ口モー 5-フルォロ ト ルエ ン 37.8 g を氷冷下 50 «βの澳硫酸、 50mfiの碚.酸より翻製した泯酸に 5 -10 ¾で滴 下する。 同温度でさらに 3時間攪拌した後氷水に注入し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を滹圧留去し、 残渣をショー トカラム (SiQa/n-へキサン〉 で精製する。 得られた面型物を n-へキ サンで洗浄し乾燥する。
    [0066] 収量 14.3g (32%) 'H-NMR δ (CDC )ppra;
    [0067] 2.46 (3H, s), 7.12 (1H, d， J=9Hz)
    [0068] (3)2, 6-ジブ口モー 3-フルォ口一 5 -メチルァ二 リ ン
    [0069] 、 4-ジブ1 pモー 5-フルォ n— 3-二 トロ トルェン 108.7g を のエタノールに懸濁し、 580m£の濃塩酸に溶かし た塩化スズ（SnCl3♦ 2H20) 239.9gを滴下する。 温度が 65t に上昇する。 自然に室温まで戻し、 合計 2時間攪拌する。 溶媒を減圧留去した後、 残澄に氷冷下永酸化ナ ト リ ウム水 溶液を加えアル力 リ性とし齚酸ェチルで抽出する。 有機層 を飽和食塩氷で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去し残渣をショー トカ ラム（Si02/n -へキサン） で精 製する。 収量 80.9g (82.3%)
    [0070] lH-N R δ (CDCl3)ppm;
    [0071] 2.32(3H， s)， 4.70(2H, bs), 6.42 (1H, d, J=9Hz)
    [0072] (^2, 4-ジブ モー 5—フルォ口一 3—ョード トルエン
    [0073] 2, 6-ジブ口モー 3-フルォ π— 3-メチルァニリ ン 135.7gを 740 の濩硫酸に溶かし 370ra£の濃硫酸に溶かした亜硝酸 ナ ト リ ウム 44.6 g を 5 :以下で滴下する （約 1時藺で） 。
    [0074] この溶液に の 85%リ ン酸溶液を 10tJ£l下で加える (約 1時藺で） 。 自然に室温まで上昇させる。 （リ ン酸滴 下後 3時簡攙拌する。 ） 反応液を ？.5kgの氷に注入し尿素 55g を加え約 15分間攪拌後、 不溶物を攄過して除く。 濾液 に 750m£の永に溶かしたヨウ化カ リ ウム 110.2g を加え、 約 2時間攙拌後、 析出物を濂取、 永洗後クロ tホルムで抽 出する。 有機層をチォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液、 1 %氷酸化 ナ ト リ ウム永溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留まする。 残渣をエタノ ール より再結晶して精製する。 母液は濃縮してカラムクロマ ト (SiQ2/n-へキサン） で精製する。
    [0075] 収量 147. lg (77.9%)
    [0076] lH-N R δ (CDCl3)ppm;
    [0077] 2.47 (3H, s)， 7.03 (1H, d, J=9Hz)
    [0078] (5) 2， 4-ジブ モー 5-フルォ π— 3-ョ一ド一 6-二 ト トルェ ン
    [0079] 濃硫酸 750m£、 硝酸（d=l.38) 500 ^より調製した混酸に 5で以下で 2, 4-ジブ口モー 5-フルォ 一 3-ョー ド トルエン 146. lg を 30分間で少しずつ加える。 氷冷下さらに 3時間 攪拌し自然に室温まで上昇させる。 （計 21時間攙拌する。 ） 反応液を約 5 の氷水に注入し生じた沈澱を濾取する。 固 型物は氷洗後ク口口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄す る。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を滅圧留去し、 残渣 を η-へキサンより再結晶して精製する。 母液は濃縮して力 ラムク ロマ ト （SiQa/n-へキサン） で精製する。
    [0080] 収量 105.5g (64.8%)
    [0081] JH-NMR d (CDCl3)ppm; 2.470H, s)
    [0082] (6) 3, 5-ジブ モー 2 -フルォ口一 6-メチル了ユ リ ン
    [0083] 2， 4-ジブ口モー 5-フルォ τρ— 3—ョー ド一6 -二 ト トルェ ン 79.7 g を 500m£のェタノ ールに懸濁し、 500m£の濃塩酸 に溶かした SnCl2 · 2H80 161.7 を滴下する。 浴温 70¾で 1時間攙拌後、 溶媒を減圧留去する。 残渣をク口 ホルム で抽出し飽和食塩氷で洗铮し硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去しカラムクロマ ト （Sit)2/n-へキサン） で精 製する。 目的化合物のほかに、 3,5-ジブ αモー 2-フルォロ 一 4 -ョー ドー 6-メチルァニリ ン 7.57 g(10.2%) が得られ た。 収量 14.7g (28.6%)
    [0084] JH-N R δ (CDCl3)ppm; 2.2K3H, s), 3.85(2H, bs), 7.08(1H, d, J=7Hz)
    [0085] (7) 2-フルォ σ—6-メチル τ二リ ン
    [0086] 3， 5 -ジブ モー 2-フルォロー 6-メチルァ二！； ン 14.7g 、 5%—パラジウム炭素 （wet- type) 0.9g 、 永酸化ナ ト リ ゥ厶 5. lg を 340mのエタノールに加え、 常温常圧下接触 還元を行う。 反応液を攄過し、 ¾液を滅圧濃縮後クロ nホ ルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ シゥムで乾煥後、 溶媒を滹圧留去し減圧蒸留により精製す る。 収量 2.87g (44.2%)
    [0087] 沸点 72〜74で/ UmmHg
    [0088] !H-NMR δ (CDCl3)ppm; 2.13 (3H, s)， 3.50(2H, bs)，
    [0089] 6.26 〜7.00(3H, ra.)
    [0090] (8) 1- (2-フルォ n— 6-メチルフエニル） ビぺラジン
    [0091] 2 -フルォ n— 6 -メチル了二リ ン 2.61 g 、 ジ -(2-ブ モ ェチル） ァミ ン臭素酸塩 7.15 g に、 氷 2.6 m£を加え、 浴 温約 120tで 30分 K攙拌後、 30%の水酸化力 Dゥムを反応 液の PH が 1〜 7になるように加える。 3.5時藺加熱後、 冷却し、 飽和炭酸永素ナ ト リ ゥム氷溶液に注入し、 クロ口 ホルム ： メタノ一ル= 5 ： 1の混合溶媒で抽出する。 有機 眉を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧留まする。 さらに精製することなく次の反応に用い た。 収量 3.47 g (85.7%)
    [0092] (9) 1- (2-フルオロー 6-メチルフエニル） 一4-ホルミルピぺ ラジン
    [0093] 無水酢酸 3.55 g 、 ギ酸 1.82 g を浴温約 60でで 1時間 加熱する。 この混液を氷冷下、 1-(2 -フルオロー 6 -メチル フヱニル） ビぺラジン 3.38 g に加え、 浴温約 50tで 2時 間攪拌後、 反応液を飽和炭酸氷素ナ ト リ ゥム氷溶液で中和 し、 ク ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を滅圧留去後、 残 渣をカラムク πマ ト （Si03/n-へキサン） で精製する。
    [0094] 収量 3.26g (84.2%)
    [0095] 元素分析値 （C 12H 15F N a0 · H20として）
    [0096] 計算值 （％) C 59.99 H 7.13 N 11.66
    [0097] 実測值 （％) C 60.23 H 6.78 N 11.59
    [0098] ^-N R δ (CDC13)PPID; 2.35 (3H, s)
    [0099] 2.85-4.05 (8H, m), 6.55 〜7.12(3H, m), 8.0K1H, B),
    [0100] I R v ftax cm"1; 2840, 1660, 1435, 1395, 1275, 1210, 1145, 1005, 775
    [0101] d 卜（2-フルォ ϋ一 6-メチルー 5-ニトロフヱニル） 一 4-ホ jレミ jレビペラジン
    [0102] 1-(2-フルォ口一 6-メチルフヱニル） -4-ホルミルビペラ ジン 3.00g を の濃硫酸に溶かし氷冷下 10m£の濃硫酸 に溶かした硝酸力 リ ゥム 1.43g を滴下する。 さ らに 2.5時 間約 5 tで攙拌後、 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液に注入し、 中和後ク η πホルムで抽出する。 有機屑を飽和食塩永で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 残 渣をカラムクロマ ト （Si02 —クロ口ホルム ： メタノ ール =
    [0103] 100:1 混媒） で精製する。
    [0104] 収量 3.12g (86.4%) 融点 112〜114 t
    [0105] »H-NMR δ (CDCl3)ppin; 2.56(3H, s), 2.83 〜3.83 (8H, m)， 6.99(1H, dd， J=9Hz， 11Hz), 7.20(1H, dd, J=9Hz, 11Hz), 8.08 (1H, s),
    [0106] I R v aax cur1: 2850, 1660, 1520, 1450, 1260, 1000, 830, 660
    [0107] GD l-(3-アミ ノ ー 6 -フルオロー 2-メチルフエニル） 一 4-ホ jレミ jレビペラジン
    [0108] フルォ口一 6-メチルー 5 -二 ト ロフエニル）一 4ーホル ミルピぺラジン 2.63g を 260 ^のエタノ ールに溶かし、 5 % Pd-C 0.13 g を加えて常温常圧下で接触還元を行う (19.5 時間） 。 反応液を減圧'濃縮後ク 口ホルムで抽出 し飽和食塩氷で洗浄する。 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し溶媒を 減圧留去後、 残渣をエーテルで洗浄し酌酸ェチルより再結 晶により精製する。 母液は濃緒しカラムク マ ト （Si02 — ク ロ口ホルム ： メタノ ール = 100:1 混媒） で精製する。 収量 1.88g (80.7%) 融点 145〜： 6 :
    [0109] 元素分析值 （C l3H 16F N30として）
    [0110] 計箅值 （％) C 60.74 H 6.80 N 17.71
    [0111] 実測植 （％) C 60.78 H 7.05 N 17.43 JH-NMR d (CDCl3)ppra; 2.19 (3H, s), 2.70 〜3.83 (8H, ID). 6.23〜6.98(2H, ID), 8.04(1H, S), 4.00(2H, bs)， I R v Λβχ cm"1; 3400, 3330, 1645, 1480, 1450, 1435, 1240, 1010, 800
    [0112] 02) 1- (2-フルォ α— 5-イ ソチオシァネ一トー 6 -メチルフ ニル） 一 4-ホ Jレミ Jレビペラジン
    [0113] 1 -（3-ァミ ノ一 6-フルォ — 2 -メチルフ ニル〉 -4-ホル ミ ルビペラジン 1.72g と ト リ ェチルァミ ン 0.88 を 50 m£のク ホルムに溶かし、 氷冷下 15m£のク aホルムに 溶かしたチォホスゲン （90%) 0.97g を 10で以下、 10分藺 で滴下する。 さらに 30分間氷冷下で攙拌後、 反応液を炭酸 水素ナ ト リ ウム氷溶液で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後 溶媒を減圧留ましそのまま次の反応に用いた。
    [0114] ジェチル 4-フルオロー 3- (4-ホルミルー 1-ピペラジニ ル） -2-メチルフ エニルァミ ノ メ トキシメチルチオメチレ ンマロネー ト
    [0115] マロ ン酸ジェチル 1.16 g を 35ra£の乾煥 THF に溶解し、 氷冷下水素化ナ ト リ ウム （60%) 0.29g を加えた後、 自然 に室温まで上昇させる。 この溶液に永冷下 15ra£の乾煥 THP に溶かした 1 -（2-フルォ 一 5-イ ソチオシァネー ト一 6-メ チルフヱニル） 一 4-ホルミルピぺラジン 2.02g を滴下し、 自然に室温まで上昇させる。 さらに 30分 ¾攪拌した後、 氷 冷下 10mgの乾燥 THP に溶かしたク πロメチルメチルエーテ ル 0.58 g を滴下する。 さらに 1時簡攪拌後、 自然に室温 まで上昇させ溶媒を減圧留去する。 （室温で） 残渣に氷水 を加え、 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣をカラムクロマ ト （Si02 —ク π口ホルム） で精製 する。 収量 （100%)
    [0116] I R V Λ¾χ cm-1; 2980, 1730, 1660， 1570, 1440, 1210， 1085, 1030, 750
    [0117] (K)ェチル— 6-フルォ口 -7- (4- ホルミルー 1-ピペラ ジニル )_4 -ヒ ド Ώキシー 2-メ トキシメチルチオ一 8-メチルキノ リ ン一3-力ルポキシレー ト -
    [0118] 0$で取得した化合物 3.51g を 14m£のジフ 二ルエーテル に溶かし浴温約 145tで 45分簡加熱攙拌する。 冷却後、 反 応液をカ ラムク マ ト （Si03 —クロ ホルム） で精製する。 得られた結晶はィソブロビルヱ一テルで洗い、 減圧乾燥す る。 収量 1.86g (58.5%) 融点 152〜： 154
    [0119] 元素分析植 （C 20Ha4F N3O sSとして）
    [0120] 計算值 （％) C 54.91 H 5.53 N 9.60
    [0121] 実測僮 (%) C 54.42 H 5.71 N 9.55
    [0122] ^-NMR δ (CDCl3)pprn; 1.53(3H, t, J=7Hz),
    [0123] 2.75(3H, s), 2.91〜3.90(8H, m)，
    [0124] 3.43 (3H, s)， 4.53(2H, q, J=7Hz),
    [0125] 5, 47 (2H, s)， 7.60(1H, d， J=13Hz),
    [0126] 8.19 (1H, s)， 13.02(1H, s),
    [0127] I R v max cm"1; 2800, 1670， 1620, 1430， 1210, 1080, 975, 825
    [0128] (19ェチル 6-フルォ α—？— — ホルミル一 1-ピペラジニル )-4-ヒ ド キシー 2-メ ルカプ ト一 8-メチルキノ リ ンー 3-力 ルボキシレー ト
    [0129] ^で取得した化合物 151.46 g を 441m£のエタノ ール、 瀵塩酸 2.2m2の混合溶液に加え、 浴温約 52でにて 4.5時簡 攪拌する。 冷却後反応液を 1.5^のクロ口ホルムに注入し、 飽和食塩水で洗う。 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し残渣をカラムク ロマ ト （SiOa —クロ口ホルム→ク 口ホルム ： メタノ ール: =100:1 → 20:1 混媒） で精製する。 収量 0, 90g (68.3%) 融点 157〜159 で
    [0130] -NMR δ (CDCl3)ppra; 1. 8 (3H, t, J=7Hz),
    [0131] 2.49 (3H, s), 2.95 〜3.92(8H, in). 4.5K2H, q, J=7Hz),
    [0132] 7.59(1H, d, J=13Hz), 8.12(1H. s),
    [0133] 1.0 〜1.6(2H, -OH，- SH)
    [0134] I R v max cm'1; 2900, 1720, 1640, 1560, 1420, 1270, 1150, 1005, 865, 670, 535
    [0135] 実施例 1
    [0136] ェチル 6—フルォ 一 7- (4- ホルミル一 1—ビペラジニル )-1, 8-ジメチルー 4-ォキソ -4Η [1,3 ] チアゼト [3,2- a ] キノ リ ンー 3-カルボキジレー ト
    [0137] 参考例 05)で取得した化合物 706.3mgを 8.5m£の乾煥 DM Fに溶かし、 約 30分簡で 1, 1- ジョードエタ ン 1518.0 mg、 炭酸力 リ ゥム 744，4rogを含む乾燥 DMF懸濁液に滴下する。
    [0138] (浴温は約 80で。 ） さらに 20分簡同温度で攙拌後、 反応 液を氷水に注入してク π口ホルムーメタノ一ル混媒（5:1) で抽出する。 有機層は飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をカ ラムクロ マ トで精製する。 収量 188.9mg (25.1%)
    [0139] 融点 199〜200 （分解）
    [0140] 元素分析値 （C 20H 22F N 3O 4Sとして）
    [0141] 計算値 （％) C 57.27 H 5.29 10.02
    [0142] 実測値 （ ） C 56.84 H 5.27 N 9.80
    [0143] 'H-NMR δ (CDCla)ppra; 1. 0 (3H, t， J=7Hz),
    [0144] 2.10 (3H, d, J=13Hz), 2.57(3H, s), 2.82〜4.02 (8H, ra),
    [0145] 4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.18 (1H, q, J=6Hz),
    [0146] 7.86(1H， d, J=13Hz), 8.10 (1H, s),
    [0147] I R v ««x cm— 1; 3400, 1720, 1670, 1600, 1440, 1005,
    [0148] 795
    [0149] 実施例 2
    [0150] 6 -フルォ口 -7- (4- ホリレミルー 1-ビぺラジニル）-1， 8 -ジ メチルー 4-ォキソ -4H [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3-力ルボン酸
    [0151] 実施例 1で取得した化合物 168.6ragを氷冷下 5 miの発煙 硫酸に加え、 3時藺攙拌後、 自然に室温まで上昇させる。 計 7時簡攪拌する。 約 lOOmgの氷永に注入した後、 ク口口 ホルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾煥後、 溶媒を減圧留 去する。 残渣をカラムクロマ ト （Si02 —ク τα口ホルム ： メ タノ ール = 50:1 混媒） で精製する。
    [0152] 収量 79.9rag (50.8%) 截点 224〜225t
    [0153] JH-NMR δ (CDCl3)ppni; 2.19(3H, d， J=6Hz),
    [0154] 2.62(3H, s), 3.02〜3.70(8H, m), 6.36(1H, q, J=6Hz), 7.94(1H, d, J=13Hz), 8.12 (1H, s), I R v mex cm-1; 2840, 1670, 1610, 1585, 1440, 1270, 1005, 805, 785
    [0155] 実施例 3
    [0156] 6-フルォロー 1, 8-ジメチルー 4-ォキソ一 7 -（1- ビペラジ ニル） -4H [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ン一 3-力ル ボン酸 ハイ ド Pクロ ライ ド
    [0157] 実施例 2で取得した化合物 75.1 ragを 6.5» ^のエタノ ー ルに懸濁させ、 62.5 mgの潙塩酸を加え 5時間還流させる。 浴温約 90 ：。 濃塩酸をさらに 66.5rag加え、 さらに 2時間還 流させる。 反応液を減圧濃縮しエタノール、 エーテルで洗 い、 乾燥後、 エタノ ールより再結晶により精製する。
    [0158] 収量 30.9rag (40.3%) 融点 265 （分解）
    [0159] 元棄分析僮 （C l 7H 1 BF N 303 S · Η20として） 計箅值 (%) C 49.94 Η 4.93 Ν 10.28
    [0160] 実測値 (96) C 49.99 Η 4.80 Ν 10.16
    [0161] LH-NM R δ (CDC13)PPID; 2.4K3H, d, J=6Hz),
    [0162] 2.87(3H, s), 3.52〜4.24(8H， ra),
    [0163] 6.97(1H, q, J=6Hz), 8.25(1H, d, J=13Hz),
    [0164] I R Λβχ cm-1; 3400, 1690, 1610, 1590, 1440, 1070,
    [0165] 1040， 800, 785
    [0166] 実施例 4
    [0167] 6-フルォ口一 1, 8-ジメチルー 7- (4—メチル -1- ピぺラジ ニル） 一 4-ォキソ一 4H [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ンー 3-力ルボン酸 実施例 3で取得した化合物 24.5 rag、 炭酸氷素ナ ト リ ゥ ム 35.4 ragをホルマ リ ン永溶液 0, 5m£、 ギ酸 0.25 ？ ^の混 液に加え、 浴温約 120でで 30分間還流させる。 冷却後、 反 応液を氷冷した炭酸水素ナ ト II ゥム水溶液に注入し、 中和 後、 ク n ホルムで抽出する。 有機層を硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルより再結晶 により精製する。 収量 10. Omg (43.3%)
    [0168] 融点 213〜214t (分解〉
    [0169] XH-NMR δ (CDCl3)ppra; 2.17 (3H, d， J=6Hz),
    [0170] 2.20〜3.90(8H, m)， 2.37(3H, s), 2.56(3H, s),
    [0171] 6.36(1H, q, J=6Hz), 7.93(1H, d, J=12Hz),
    [0172] I R Λ,χ cm"1; 2780, 1700, 1610, 1585, 1490, 1445, 1070, 805, 85
    [0173] 試験例 1 最小発育阻止濃度 （M I C) 測定 （ 1 )
    [0174] 試験法 ： 日本化学療法学会標準法 （日本化学療法学会誌 29 (1) 76〜79 (1981)参照） に準じて寒天平板希釈法で M I C を測定した。 即ち、 感受性測定用ブイ ョンを用い、 37でで 18時間培養した菌液を、 同培地で 106 CPl]/m に希釈する。 これをミク i プランターで薬剤含有感受性測定用寒天培地 に接種し、 37 :で 18時間培養した後 M I Cを測定した。 比 较対照薬物として、 本発明化合物に類似の 6-フルオ ー 1- メチルー 4-ォキソ一 7-(1—ピペラジニル） 一 4H [1, 3 ] ― チアゼト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸を用いた。 結 果を表 1 に示す。 本発明化合物は、 メチシ リ ン耐性ブドゥ 球菌をはじめ、 グラム腸性菌及びグラム陰性菌に対して極 めて強力な抗菌活性を示した。
    [0175] 表 1
    [0176]
    [0177] 本発明化合物は、 マウス感染症に対して強力な治療効果 を示した。
    [0178] 試験例 2 最小発育阻止攘度 （M I C) 測定 （ 2 )
    [0179] 試験例 1 と同一の試験法により荬旆例 3の^ 物の抗蘭 活性をみた。 比較対照薬物試験例 1の比較対象化合物を用 いた。 結果を表 2に示す。'本発明化合物の い抗菌活性が 明白である。 表 2
    [0180]
    [0181] 産 業 上 の 利 用 可 能 性 本発明化合物は、 グラム腸性菌、 グラム陰性菌のいずれ にも強い抗菌作用効果を示し、 特にメチシ リ ン耐性ブドウ 球菌に非常に有効である。 本発明化合物の毒性は極めて低 く、 全身感染症、 又は尿路感染症若しくは胆道感染症のよ うな局所感染症の治療剤としてヒ トを含む哺乳動物におい て安全に用いることができる。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    ( 1 ) 次の一般式 〔 I〕 で表されるキノ リ ンカルボン酸誘導 体及びその生理学的に許容される塩。
    〔I〕
    式中、 R1 、 R3 は、 水素又は了ルキルを表す。
    R3 は、 氷素、 アルキル又はァシルを表す。 R< は、 了 ルヰルを表す。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU6641190A|1991-06-13|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-05-30| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA DK FI JP KR NO US |
    1991-05-30| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-07-17| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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